干細胞移植發展現狀

干細胞移植發展現狀

冠心病是目前危害人類健康的主要疾病之一。目前冠心病的治療手段包括藥物治療、經皮冠狀動脈介入治療和冠狀動脈搭橋。盡管上述手段近年來均取得了巨大的進步，但仍僅限于恢復血流灌注和挽救缺血心肌。存活心肌數量減少是左心室重構、心力衰竭和死亡的重要原因，然而對于壞死心肌細胞的修復，目前仍無有效策略。

20世紀90年代出現的心肌干細胞移植給冠心病的治療帶來了新曙光。目前國際上對干細胞的臨床應用研究非常多，目前在臨床注冊網站上注冊的干細胞移植治療疾病研究已近2300項，其中關于心肌梗死和心力衰竭的臨床試驗達160多項。

干細胞是一族具有自我復制和多向分化能力的細胞。己有許多臨床前期試驗表明干細胞移植能通過修復或再生受損心肌、增強血管新生和與宿主心肌細胞發生整合等作用機制，提高梗死心臟的功能。目前，用于嘗試治療心肌缺血的干細胞大致分為兩大類：胚胎干細胞和成體干細胞。胚胎干細胞主要包括胚胎心肌或胚胎干細胞；成體干細胞則包括骨骼肌干細胞、骨髓干細胞和周圍血干細胞等。由于胚胎干細胞目前仍受到倫理學的限制，因此目前臨床試驗中的種子細胞主要為成體干細胞。

干細胞移植的臨床益處

2002年，Strauer BE等首次在心肌梗死患者中對單個核骨髓干細胞（BMC）經冠狀動脈注射進行了評價。研究在10例急性心肌梗死患者發病5~9天后于梗死相關血管內注射BMC，另外10例患者作為對照。3個月后顯示，BMC移植組患者心功能和心肌灌注比對照組均有明顯改善，這提示BMC可能有心肌細胞再生和血管再生的潛能[1]。

隨后大量研究也證實了Strauer BE的研究結果，顯示BMC移植在改善心功能、心室重構和心肌灌注方面的益處[2,3]。2004年，韓國MAGIC研究顯示，采用粒細胞刺激因子動員的外周血干細胞注射同樣可使心肌梗死患者獲益[4]。2017年，Assmus B等進行的一項前瞻性隨機交叉研究顯示，在陳舊性心肌梗死患者中，骨髓造血祖細胞冠脈內注射可改善局部和整體心肌的收縮功能[5]。干細胞移植的光明前景使其迅速成為心血管領域研究的熱點。然而，上述研究樣本均偏小，最大者亦不超過100例，說服力明顯不足。干細胞的臨床有效性和安全性仍有待大樣本研究的證實。

干細胞移植獲益的可能機制

1、轉化為心肌細胞

早期研究認為，干細胞可分化為有功能的心肌細胞。Markino、Orlic D等均報道，移植的干細胞在心肌局部可表達心肌細胞的特異轉錄因子以及心肌細胞的特異性蛋白，且移植細胞與心肌細胞之間有連接蛋白Conexin43的表達[6,7]。之后陸續有幾項研究同樣發現移植的干細胞可以分化為心肌細胞。然而，近期有多項研究對干細胞分化為心肌細胞的能力提出質疑。有研究認為，干細胞移植到心肌局部后，表達心肌細胞特異性蛋白是由于干細胞與宿主心肌細胞發生融合的結果。

2、促進血管生成功能

許多臨床研究都顯示，干細胞移植可改善心肌灌注。動物實驗也顯示，干細胞移植可增加梗死區的血管密度。干細胞可分化為血管內皮細胞和平滑肌細胞，并可分泌血管內皮生長因子（VEGF），這些機制可共同促進新生血管的生成。

3、旁分泌功能

干細胞除多項分化潛能外，還可分泌包括血管內皮生長因子（VEGF）、肝細胞生長因子（HGF）等多種活性因子。這些活性因子可起到營養心肌細胞、減少心肌細胞凋亡以及促進新生血管生成等功能。有學者認為，干細胞轉化為心肌細胞和心肌細胞融合的比例都非常低，其旁分泌功能可能才是改善心功能的主要機制。

干細胞移植目前存在的問題：

盡管干細胞移植顯示了很好的治療前景，但是目前仍處于臨床前期研究階段，除了對其有效性進一步考證外，其安全性以及移植細胞的選擇、移植途徑、移植時機等方面還存在很多未解的問題，仍須深入研究。

1、安全性問題

冠心病移植的不良反應包括移植后的心律失常、移植后的支架內再狹窄、移植中的微循環栓塞、心臟腫瘤、外周血干細胞動員、分離及回輸時的反應等。這些不良反應與移植細胞種類及移植途徑相關。細胞移植引發的心律失常多見于骨骼肌干細胞移植[8]，且多由心內膜或心外膜注射引起。經靜脈移植途徑由于移植的細胞彌散于全身器官，導致心肌內能歸巢的干細胞數量極少，而且移植的細胞易于造成其他器官的微循環栓塞。

另外，由于移植的干細胞具有多向分化潛能，因此有報道移植后發生心臟腫瘤。對于自體干細胞移植需進行骨髓或外周血干細胞的動員、分離及回輸，此過程中會出現骨痛、低血壓、心律失常等不良反應。由于目前的研究規模偏小，因此不良反應或其他安全性問題少有致死性的報道。因此尚需要進一步的研究評價干細胞移植的安全性及對策。

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2、移植細胞的種類和數量問題

目前用于研究的可移植細胞種類很多，但是均存在一定的困難和問題。如自體心肌細胞、骨骼肌來源的細胞、周圍血干細胞、骨髓干細胞，其細胞的采集、分離、體外培養等技術過于繁瑣、難度大，不適于應用。來源于胚胎的干細胞移植，由于倫理學的限制已不再用于臨床研究。臍帶血來源的干細胞，因組織來源比較廣泛，不存在倫理學爭議，易于工業化制備，廣泛受到關注，尤其間充質干細胞已在美國以孤兒藥方式核準一種干細胞治療（商品名Prochymal; 奧西里斯治療公司），用于新診斷為1型糖尿病的患者，這種細胞在心臟疾病的治療也有很好的應用前景。

研究者不斷探索研究多種組織來源的干細胞。Okada[9]等將從人骨骼肌分離的肌內皮細胞注入小鼠心臟梗死區，結果顯示在梗死區形成穩定的移植物，增加了血管再生，減少瘢痕組織形成。研究者認為，骨骼肌來源的肌內皮細胞是一種新的可以用于移植修復心肌的細胞。Bel[10]等將胚胎來源的心肌祖細胞與脂肪組織來源的基質細胞組裝成移植細胞片，并移植于羅猴梗死心肌部位，結果顯示更加安全有效。

目前移植所需要的細胞數量也無統一標準，數量太少，可能療效差，但數量太多，則有可能引起細胞栓塞、沉著及增生，甚至形成腫瘤等。大多動物實驗和臨床研究使用的干細胞數介于105-108之間，但移植細胞數到底多少最佳以及不同類型細胞需要的細胞數是否不同也無結論，是否還存在物種和個體之間的差異，是否應根據心肌壞死程度不同進行個體化移植等問題還需進行深入研究。

3、移植的時機問題

移植的時間會影響到療效。一般認為心肌梗死早期，移植的細胞過多參與到局部炎癥反應，而較少分化為心肌及生成血管；心梗晚期，由于瘢痕組織及局部血管再生等，不利于移植細胞從血管內移出并歸巢；心梗后3~7天，壞死組織周圍細胞因子比較豐富，利于移植細胞的歸巢及分化。

Kang[11]的研究顯示，外周血干細胞移植顯著改善急性心肌梗死后的左室功能及心室重構，而對于陳舊心肌梗死患者的改善卻不明顯。移植時間要求限制了可移植細胞種類，對于移植最佳時機以及是否與移植細胞種類相關等問題仍需進一步研究。

4、移植途徑及誘導歸巢、分化問題

常用的移植途徑有經靜脈移植、經導管冠脈內移植、開胸心外膜移植及心內膜移植等。目前在人體常用的移植途徑是經導管冠脈內移植，但是如何誘導移植的細胞穿過血管到達心肌組織，并在歸巢處誘導分化并發揮作用仍是不解的難題。另外，不同的移植途徑的安全性、所需的細胞數量及誘導方法也存在差異。這些都是研究所要解決的問題。

總之，干細胞移植治療心臟病作為一種新的手段，前景是光明的，但是目前的研究結果尚不足以支持臨床應用，還存在很多的疑問和難題噬待解決，一定要謹慎視之。

兒科臍帶血造血干細胞移植現狀與進展2017-05-16 14:25 | #2樓

1988年gluckman成功進行第一例同胞臍帶血造血干細胞移植(ucbt),事隔20年全世界儲存臍血250 000份,ud2ucbt近萬例,臍帶血造血干細胞移植成為造血干細胞移植(hsct)的主要形式之一。

臍血作為造血干細胞有以下優點: ( 1)臍血對供者無害,來源廣泛,采集方便; (2)由于胎盤屏障的作用,臍血移植血緣感染幾率相對較低;(3)骨髓庫是信息庫,最后獲得供者細胞花費時間長,臍血庫不同,是標本庫,在受者hla初分辨已知的情況下,往往從搜尋、hla高分辨配型到最后獲得可用的臍血僅需10～14天的時間,這對于急需移植的患者尤為重要;(4)臍血免疫源性低, gvhd發生幾率及嚴重程度降低,與其他來源供者相比,發生gvhd 較

易控制。因此,ucbt不苛求hla全相合, hla 4 /6及其以上位點相合即可進行。搜尋1萬份標本臍血hla 4/6以上相合幾率可達90%。與此相反,非血緣骨髓移植、外周血移植要求hla 全相合,初選900萬份的合適供者的幾率是50%～80%,最終僅有30%的幾率。因此,臍血是不可多得的無關供者造血干細胞來源,尤其適于兒童。ucbt也有弱點,臍血免疫源性低,間充質干細胞數含量較少,不適于重癥再生障礙性貧血和地中海貧血;臍血移植gvhd發生率和嚴重程度低于骨髓移植(bmt)和外周血移植(pbct) ,人們擔憂可能伴有移植物抗白血病(gvl)作用降低,移植后白血病復發率高。但眾多基礎研究已證實gvhd與移植物抗白血病作用的效應細胞是不同的。臨床方面,海軍總醫院兒科造血干細胞移植中心對比白血病ucbt療效與異基因hsct相當。紐約血液中心統計296例ud2ucbt和210例ud2bmt療效,白血病復發率及3年總體存活率無差異。海軍總醫院徐世俠[1]檢索292篇文獻,排除非隨機對照或重復實驗的文獻后,最終納入barker等2001年至2017年發表的6個臨床配對對比研究,共668例患者,采用review

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manager 4.2軟件進行meta分析,結果ud2ucbt和ud2bmt移植后復發率,長期無病生存率均無顯著區別。2017年eapen[ 2]比較了503例ud2ucbt和282例全相合ud2bmt,其中35例全相合臍血、201例1個位點不合臍血和282例2個位點不合臍血,在此基礎上又將細胞數以3×107 /kg為界分為高、低細胞數兩組。結果( 1)與ud2bmt相比,hla全相合及1個位點不合高細胞數ud2ucbt移植相關死亡率相似( p = 011332) 。(2)ud2ucbt和全相合ud2bmt相比,原發病復發率是相似的,而且2個位點不合ud2ucbt復發率低于全相合ud2bmt ( p=010045) 。作者進一步比較了2個位點不相合ud2ucbt和全相合ud2bmt在6個月時和12個月的復發率,結果ud2ucbt仍然低于ud2bmt(rr =0150,p = 010045; rr = 0141, p = 010001 ) 。( 3 )hla相合ud2bmt、ud2ucbt,hla1個位點不合的低細胞數ud2ucbt、1個位點不合的高細胞數的ud2ucbt和2個位點不合的ucbt的5年eps分別是38%、60%、36%、45%和33%。因此與全相合ud2bmt相比,1個或2個位點不合的ud2ucbt 5年efs與8 /8相合的bmt相似,全相合ucbt的efs高于全相合ud2bmt。大量詢證醫學資料表明臍血抗白血病作用好,ucbt白血病復發率,無病生存率與長期生存率與bmt/pbct相當,甚至可能更好。

臍血免疫源性低的特點不僅絲毫未影響臍血的抗白血病療效,而且使ucbt在免疫缺陷病、遺傳代謝病等兒童非惡性疾病造血干細胞移植中占據明顯優勢。以兒童遺傳代謝病中的黏多糖病為例,歐洲血液及骨髓移植工作委員會(ebmt)回顧性分析接受hsct治療的146例hurler綜合征,ucbt可獲得100%嵌合率,酶水平100%達正常。ucbt植入率(87%)高于骨髓/外周血移植( 25% ～75% ) ,臍血嵌合率亦明顯高于外周血和骨髓,而Ⅱ度及其以上的gvhd明顯低于外周血和骨髓移植[3 ] 。ebmt進一步追蹤了2004 年至2017 年全世界105例接受ucb治療hurler綜合征等溶酶體貯積癥患兒,中位跟蹤隨訪時間為8～36個月,存活和植入率為72%～100%�；�于以上結果ebmt提出,hsct治療粘多糖病,首選同胞間hla全相合供者,其次為全相合無關臍血,當患者病情需要盡快行hct治療時,不相合ucbt也可以作為首選。2017年ash會議也明確建議對于黏多糖病患兒,沒有合適的家庭供者時首先非血緣相關臍血移植。臍血cd34+造血干細胞(hscs)含量并不低,甚至高于骨髓和外周血,但每份臍血容量有限,單份臍血大約60 ～120 ml/份,mnc 116×106 /ml。因此,細胞量是保證ucbt后植入和提高存活率的最重要因素。惡性血液病要求凍存臍血tnc量≥317×107/kg,融凍后輸入nc量≥215 ×107 /kg, cd34+細胞數> 117 ×105 /kg;非惡性患者凍存臍血tnc量≥410 ×10 /kg, tnc數< 315 ×107/kg者移植后存活率降低。增加細胞數量可促進植入[ 4～6 ] 。

歐洲推薦hla位點6 /6、5 /6、4 /6相合時需要輸入細胞數分別為> 3 ×107 tnc/kg、> 4 ×107tnc /kg、> 5×107 tnc/kg。隨著ucbt的廣泛開展,近年逐漸認識到cd34+ 細胞數量的重要性。yoo報道臍血cd34+細胞< 114 ±105 /kg時植入時間延遲4天[ 7 ],wagner報道輸入cd34+細胞數低于117 ×105/kg,移植相關死亡率超過70%。我科回顧分析以往臍血移植病例也發現,cd34+細胞數與植入和植入時間密切相關。2017年eurocord進一步提高了臍血cd34+細胞的推薦數量:> 2 ×105/kg。由于每份臍血容量有限,以往認為,ucbt僅適合于≤44公斤體重的患者。雙份臍血移植,成功地克服了單份臍血容量對成人和大體重兒童的限制。眾多臨床資料表明雙份臍血移植植入率約91%,甚至更高。雙份臍血之間hla不合位點無需相同,但至少有1份臍血tnc 115 ×10 /kg, ,最好≥119 ×10 /kg[6, 8 ] 。近年還有人嘗試ud2ucbt與血緣供者單倍體外周血干細胞共移植,植入率93%,非母供者達77%,提示第三供者pbct也可促進ucbt的植入和造血恢復[ 9 ]。我國ucbt始于上世紀90年代中期,截至2017年,我國公共臍血庫儲存臍血逾3萬份,各類ucbt逾600例,其中,11家兒科單位相繼開展了ucbt。ucbt已廣泛用于治療兒童惡性和非惡性疾病。

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